Al cumplir doce años su madre le regaló una guitarra. Johnny encontró en ella tal obsesión que a los dieciséis años decidió dejar los estudios para dedicarse de lleno a la música. Formó parte de una banda, The Kids, que llegaron a ser teloneros de rockeros tan emblemáticos como Iggy Pop. El grupo se trasladó a Los Ángeles. Creyeron que allí sus ambiciones musicales tendrían más salidas. Sin embargo, no fue así. Todo pareció cambiar de rumbo cuando su primera mujer, Lori Allison, una maquilladora de estrellas, le presentó a Nicolas Cage. Aunque en un principio sus carácteres chocaron, terminaron haciéndose buenos amigos. Tanto que Nicolas Cage recomendó a Johnny iniciarse en el mundo del cine. Su primer cásting fue para el filme de Wes Craven, Pesadilla en Elm Street.

Así fueron los inicios. Aquel primer papel no pareció satisfacerle pero, sin embargo, el camino estaba abierto. En 1990, seis años después de aquella primera incursión, el polémico y genial John Waters le dio una oportunidad con la disparatada Cry Baby en la que interpretaba a un adolescente apodado El Lágrima. Pero, tal vez, el gran trampolín que le hizo convertirse en una de las estrellas más respetadas de Hollywood se lo facilitó su amigo, el director Tim Burton. Eduardo Manostijeras se convirtió en una bella fábula de amor y amistad, en la que compartía protagonismo con la que sería su pareja de 1990 a 1993, Winona Ryder.

Desde ese momento, muchos de directores más personales de la industria cinematográfica vieron en él un actor serio y con tal carisma que traspasaba la pantalla. A John Waters y Tim Burton habría que añadir a Emir Kusturica, Jim Jarmush, Lasse Hallström o Terry Gilliam.

No contento con ponerse frente a la cámara, en 1997 decidió ponerse tras ella y filmó la más que aceptable The Brave. En ella contó con la actuación de una de las personas que más le han influido dentro del Séptimo Arte, nada menos que el gran Marlon Brando.

En el amor, Johnny ha tenido sus encantos y tragedias. Se casó con apenas veinte años con Lori Allison; después mantuvo la ya citada relación con Winona Ryder y también con Kate Moss. En la actualidad ha encontrado la estabilidad junto a la cantante y actriz Vanessa Paradis. El 27 de mayo de 1999 nació su primera hija, Lily-Rose Melody Depp.